Isoniazid (INH) je léčivo první volby proti tuberkulóze s vysokou selektivitou vůči Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). Mechanismus účinku spočívá především v inhibici InhA a následně biosyntézy buněčné stěny. Vývoj rezistence však brzdí jeho terapeutický potenciál, což dalo vzniknout mnoha strukturním obměnám.
Tato práce je zaměřena na syntézu a hodnocení nových analog INH. Převážně se jedná o substituované deriváty hydrazonu INH s kyselinou pyrohroznovou, který je dále modifikován na volné karboxylové skupině různými aminy nebo fenoly za vzniku amidů a esterů. V některých sloučeninách byla také redukována vazba hydrazonu.Získané deriváty byly charakterizovány a byla stanovena jejich in vitro antimykobakteriální aktivita (Mtb. H37Rv, M. avium, dva kmeny M. kansasii).
Anotace v angličtině
Isoniazid (INH) is a first-line drug against tuberculosis with a high selectivity for Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). Its mechanism of action consists primarily in the inhibition of InhA and thus cell wall biosynthesis. However, the development of resistance has limited its therapeutic potential and many structural modifications have been synthesized. This work is focused on the synthesis and evaluation of novel INH analogues, predominantly the substituted hydrazones of INH. They were obtained from INH and pyruvic acid and then further modified on free carboxyl group by various amines or phenols to yield amides and esters. The hydrazone bond was also reduced in several compounds. The prepared derivatives were characterized and their in vitro antimycobacterial activity (Mtb. H37Rv, M. avium, two strains of M. kansasii) was evaluated.
Antituberculotics, atypical mycobacterioses, chemoterapeutics, drug resistance, hydrazones, isoniazid, tuberculosis.
Rozsah průvodní práce
135 s. (23 909 slov)
Jazyk
CZ
Anotace
Isoniazid (INH) je léčivo první volby proti tuberkulóze s vysokou selektivitou vůči Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). Mechanismus účinku spočívá především v inhibici InhA a následně biosyntézy buněčné stěny. Vývoj rezistence však brzdí jeho terapeutický potenciál, což dalo vzniknout mnoha strukturním obměnám.
Tato práce je zaměřena na syntézu a hodnocení nových analog INH. Převážně se jedná o substituované deriváty hydrazonu INH s kyselinou pyrohroznovou, který je dále modifikován na volné karboxylové skupině různými aminy nebo fenoly za vzniku amidů a esterů. V některých sloučeninách byla také redukována vazba hydrazonu.Získané deriváty byly charakterizovány a byla stanovena jejich in vitro antimykobakteriální aktivita (Mtb. H37Rv, M. avium, dva kmeny M. kansasii).
Anotace v angličtině
Isoniazid (INH) is a first-line drug against tuberculosis with a high selectivity for Mycobacterium tuberculosis (Mtb.). Its mechanism of action consists primarily in the inhibition of InhA and thus cell wall biosynthesis. However, the development of resistance has limited its therapeutic potential and many structural modifications have been synthesized. This work is focused on the synthesis and evaluation of novel INH analogues, predominantly the substituted hydrazones of INH. They were obtained from INH and pyruvic acid and then further modified on free carboxyl group by various amines or phenols to yield amides and esters. The hydrazone bond was also reduced in several compounds. The prepared derivatives were characterized and their in vitro antimycobacterial activity (Mtb. H37Rv, M. avium, two strains of M. kansasii) was evaluated.
Antituberculotics, atypical mycobacterioses, chemoterapeutics, drug resistance, hydrazones, isoniazid, tuberculosis.
Zásady pro vypracování
1. Úvod; 2. Shrnutí současného stavu poznání; 3. Experimentální část syntéza, charakterizace, biologické hodnocení; 4. Hodnocení výsledků, jejich a diskuse; 5. Závěr a použitá literatura.
Pro úspěšné zvládnutí diplomové práce je třeba zpracovat literární rešerši současného stavu, realizovat experimentální část, zpracovat získané výsledky a diskutovat je.
Zásady pro vypracování
1. Úvod; 2. Shrnutí současného stavu poznání; 3. Experimentální část syntéza, charakterizace, biologické hodnocení; 4. Hodnocení výsledků, jejich a diskuse; 5. Závěr a použitá literatura.
Pro úspěšné zvládnutí diplomové práce je třeba zpracovat literární rešerši současného stavu, realizovat experimentální část, zpracovat získané výsledky a diskutovat je.
Seznam doporučené literatury
1. Y.-Q. Hu, S. Zhang, F. Zhao, C. Gao, L.-S. Feng, Z.-S. Lv, Z. Xu, X. Wu. Isoniazid derivatives and their anti-tubercular aktivity. Eur. J. Med. Chem. 2017, 133, 255-267.
2. E. Vavříková, S. Polanc, M. Kočevar, J. Košmrlj, K. Horváti, Sz. Bösze, J. Stolaříková, A. Imramovský, J. Vinšová. New series of isoniazid hydrazones linked with electron-withdrawing substituents. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5902-5909.
3. Z. Rychtarčíková, M. Krátký, M. Gazvoda, M. Komlóová, S. Polanc, M. Kočevar, J. Stolaříková, J. Vinšová. N-Substituted 2-Isonicotinoylhydrazinecarboxamides New Antimycobacterial Active Molecules. Molecules 2014, 19, 3851-3868.
Seznam doporučené literatury
1. Y.-Q. Hu, S. Zhang, F. Zhao, C. Gao, L.-S. Feng, Z.-S. Lv, Z. Xu, X. Wu. Isoniazid derivatives and their anti-tubercular aktivity. Eur. J. Med. Chem. 2017, 133, 255-267.
2. E. Vavříková, S. Polanc, M. Kočevar, J. Košmrlj, K. Horváti, Sz. Bösze, J. Stolaříková, A. Imramovský, J. Vinšová. New series of isoniazid hydrazones linked with electron-withdrawing substituents. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5902-5909.
3. Z. Rychtarčíková, M. Krátký, M. Gazvoda, M. Komlóová, S. Polanc, M. Kočevar, J. Stolaříková, J. Vinšová. N-Substituted 2-Isonicotinoylhydrazinecarboxamides New Antimycobacterial Active Molecules. Molecules 2014, 19, 3851-3868.